随着肾功能下降，肾脏对胰岛素清除率亦随之下降。当GFR下降到40%以前，肾小管周围细胞可增加胰岛素摄取和降解维持血胰岛素水平，然而当GFR下降到15～20ml/min时，最终会导致胰岛素清除下降。
另外，CRF时亦可发生自发性低血糖，糖尿病患者对胰岛素需求下降，主要见于外周组织对胰岛素抵抗不太明显，而肾脏对胰岛素清除已明显下降的病例，当然，CRF时长期进食不足，严重营养不良时低血糖亦可出现。
(2)蛋白质和氨基酸代谢障碍：
CRF患者常表现有蛋白质、氨基酸合成下、分解代谢增加及负氮平衡，若不及时纠正，在儿童可出现生长发育迟缓，成人则表现为蛋白质营养不良，严重影响患者康复，伤口愈合并增加感染机会，是CRF患者发病率和死亡率增加的重要因素。除了厌食和长期低蛋白饮食可引起蛋白质代谢障碍外，CRF发病过程本身固有的病理生理改变也是引起或加重蛋白质代谢障碍的重要因素，主要有代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、继发性甲状旁腺功能亢进、皮质激素水平增加、尿毒症毒素及IGF-1抵抗和一些细胞介质等。
代谢性酸中毒可伴随于CRF全过程，一方面可增加支链氨基酸酮酸脱氢酶活性(BCKAD)，促进支链氨基酸(BCDA)分解，另一方面可激活促进蛋白质降解各种酶系统特别是泛素-蛋白质降解小体途径(ubiquitin-proteasome pathway，UPP)，进一步促使蛋白分解增加。
3.各系统功能障碍
(1)消化系统：
消化系统症状是CRF最早和最突出的表现，常为CRF的诊断线索，早期表现为厌食、食后胃肠饱胀感，随着肾功能进展，特别是尿毒症期间可出现恶心、呕吐、腹泻，严重者可致水、电解质和酸-碱平衡紊乱，加重尿毒症症状，形成恶性循环。口腔炎、口腔黏膜溃疡在尿毒症时亦不少见，患者可有口臭、带氨味，腮腺常肿大，食管黏膜可有灶性出血，大部分患者还可出现胃或十二指肠溃疡症状，经内镜证实溃疡病发生率可达60%以上，胃和十二指肠炎亦十分常见，症状常与溃疡混淆。
此外，上消化道出血在尿毒症人群中十分常见。可出现呕血、黑便，严重者可致大出血约占尿毒症死亡总数之5%，其原因除了与胃肠浅表黏膜病变，消化性溃疡，胃和十二指肠血管发育不良有关外，CRF时血小板功能障碍，血管壁硬化及凝血机制异常亦会或多或少地引起和加重上消化道出血倾向。
(2)心血管系统：
心血管系统疾患是CRF常见并发症，亦是其进展到尿毒症期首位死亡原因，而且并随着肾脏替代治疗的普及和发展而有所减少。一组研究表明，临床上30%的CRF患者可有心功能不全的表现，但超声心动图检查证实几乎85%以上患者出现心脏结构的改变。另一组研究显示尿毒症透析患者心血管病死亡率是一般人群的20倍，脑血管病死亡率则在10倍以上。CRF心血管并发症包括动脉粥样硬化、高血压、心肌病、心包炎和心功能不全，其原因主要是由CRF本身发展过程代谢异常引起，加上肾脏替代治疗的伴发症以及引起CRY之前心血管系统基础病变。
动脉粥样硬化是CRF、患者心血管系统异常重要表现之一，与其冠心病和脑血管意外高发率呈正相关。
CRF合并动脉粥样硬化发生原因包括：
A.机械因素：主要有高血压和剪切力改变，高血压在CRF患者发生率高达80%，可增加血管壁张力、促进巨噬细胞向血管内膜迁移、并直接激活压力依赖性离子通道、还会引起血管缺血和出血。
B.代谢和体液性因素：包括脂肪和糖代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症和吸烟等，脂肪代谢紊乱除了本身能促进动脉粥样硬化以外，同时被修饰的脂蛋白如氧化、氨甲酰化和蛋白质非酶糖化的脂蛋白，尤其是氧化LDL、非酶糖化晚期产物如氧化LDL-AGE不但具有脂蛋白作用而且能与血管内皮细胞AGE受体(RAGE)结合诱导血管黏附因子-1(VCAM-1)表达、促进循环中单核细胞在血管内膜聚集，高血糖和高胰岛素血症除了能引起脂代谢紊乱外亦可通过蛋白质非酶糖化和自身氧化产生氧自由基引起损害，高同型半胱氨酸血症与叶酸缺乏有关，它可促进LDL自身氧化、血管内血栓形成，还可增加血管内膜细胞周期蛋白A(cyclin A)表达，刺激血管内膜细胞增生。
C.其他促进动脉粥样硬化因素：如钙、磷代谢紊乱不仅能引起动脉粥样斑块钙化亦能诱导主动脉瓣钙化，维生素E缺乏，可促使LDL自身氧化、增加血小板和单核细胞在血管内膜黏附和聚集、以及使血管平滑肌细胞增生并抑制单核细胞产生氧自由基和IL-1β，血管内皮细胞和血小板产生的缩血管物质和扩血管物质如ET-1/NO、TXB2/PGI2之间平衡失调亦可促进动脉粥样硬化发生。
动脉粥样硬化的结果一方面会引起动脉结构的重塑，包括弥漫性扩张、肥大和大中小动脉僵硬，另一方面可引起心脏结构的改变和心肌供血不足，如左心室肥大和心内膜下心肌血流量下降。
CRF患者高血压发生率达80%，需要肾脏替代治疗的患者则几乎均有高血压，其中3/4患者用低盐饮食和透析除去体内过剩的细胞外液后，即能控制高血压，另外l/4的患者用透析去除体内过剩的钠和水后，血压反而升高。此外，CRF患者高血压有其固有的特征，表现为夜间生理性血压下降趋势丧失，部分可为单纯性收缩期高血压。
CRF高血压的发病机制主要有：
A.钠平衡失调，致水钠潴留、细胞外液总量增加，使心排出量增加，继而外周阻力增加，是CRF高血压的首要因素，通过控制水、钠摄入，利尿和透析可望有好转。
B.内源性洋地黄类因子增加是机体对钠潴留的一种代偿反应，可抑制肾小管上皮细胞Na -K -ATP酶，减少肾脏钠重吸收，然而该物质亦抑制了血管平滑肌细胞Na -K ATP酶活性，细胞内钠水平增加，抑制Na -Ca2 交换，细胞内钙外流减少，血管平滑肌细胞钙水平增加，导致血管平滑肌张力增加，并提高血管平滑肌细胞对缩血管物质的敏感性。
C.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节紊乱，仅占肾衰患者5%～10%，使用ACEI或双肾切除，血压可获控制。
D.肾分泌的抗高血压物质减少如PGE2、PGl2、激肽和肾髓质降压脂质等不仅能扩张血管、利钠排水，还能对抗RAAS作用。长期高血压不仅能促进动脉硬化，损害心脏，亦是CRF患者脑血管意外的重要因素。
亦称尿毒症性心肌病，是指尿毒症毒素所致的特异性心肌功能障碍，病理上特征性变化是心肌间质纤维化，发生原因有尿毒症毒素、脂代谢障碍和肉毒碱缺乏、局部AngⅡ作用及透析相关性淀粉样变。近年来，尿毒症毒素中PTH被认为是尿毒症性心肌病的重要因素。PTH不仅能引起心肌内转移性钙化，而且还能抑制心肌细胞膜Ca2 -ATP酶，Na -Ca2 -ATP酶和Na -K -ATP酶活性，促进细胞钙负荷增多。研究还发现PTH能引起左心室肥厚，可能与细胞钙增加或激活PKC、诱导原癌基因如c-fos、c-jun等表达有关，给予甲状旁腺切除、1，25-(OH)2VD3和钙通道阻滞药等，尿毒症性心肌病有所缓解。临床上尿毒症心肌病最突出的表现为左室肥厚和左室舒张功能下降，还包括充血性心力衰竭、心律失常和缺血性心脏病。
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